康方生物回应明星双抗数据争议

界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

康方生物更新明星产品依沃西单抗临床数据带崩合作方股价后，4月28日开盘，公司股价也随之跳水，截至上午收盘报86.85港元/股，大跌12.18%，当下市值779.54亿元，相较上一个交易日收盘市值蒸发超百亿港元。

同日上午，康方生物召开业务沟通会，公司创始人、董事长夏瑜回应了关于依沃西单抗HARMONi-2研究初步总生存期（OS）数据的讨论，称需要更关注该试验的申报目标，即以无进展生存期（PFS）阳性结果在国内获得完全批准上市，并表示对HARMONi-2研究的对应海外临床HARMONi-7研究非常有信心。

实际上，依沃西单抗是全球首款获批上市的PD-1/VEGF双抗，全面布局了非小细胞肺癌（NSCLC）领域。而本次引发公司股价大跌和业界热议的HARMONi-2研究针对一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌。

4月26日，康方生物披露，在该研究39%成熟度时进行总生存期期中分析（本次分析分配值仅为0.0001），结果显示，依沃西单抗对比默沙东的帕博利珠单抗（俗称“K药”）具有临床生存获益，HR（风险比）为0.777。也就是相比K药，依沃西单抗能降低22.3%的死亡风险。

但该初步的总生存期数据被市场认为不及预期。

此前，2024年5月，在HARMONi-2研究中，依沃西单抗在无进展生存期这一唯一主要终点上头对头战胜了K药，即显示出取代K药的潜力，因而备受业界关注。

实际上，无进展生存期、总生存期都是判断肿瘤药疗效的重要临床终点指标。前者指患者入组接受某种治疗后病情没有进展的时间，时间越长意味着患者有质量生存的时间越久；后者则是患者因任何原因死亡的时间。

因此，无进展生存期数据比总生存期更早获得，也是包括美国食药监局在内的全球主流药监部门认可的临床终点指标之一，其使患者能尽早用上获批药物。而尽可能延长生存时间是肿瘤患者治疗的最终目的，因而总生存期则是评价肿瘤药疗效的金标准。

由此，投资者是借本次公布的国内初步总生存期数据来判断依沃西单抗的未来、尤其在海外市场的潜力。

而该结果令市场不甚满意的原因在于，一方面，总生存期0.777的风险比较高，相较肿瘤领域普遍认为有临床价值的0.8风险比阈值较接近；另一方面，该结果未显示出依沃西单抗相较K药在生存获益上存在显著性差异。

但值得一提的是，总生存期数据获取的难度更大，通常需要更长试验时间、更大受试者样本。换而言之，基于与监管方的沟通结果，需要得到什么样的临床终点指标，意味着不同的临床试验设计。

前宾夕法尼亚大学医学院研究副教授、赛得康生物创始人张洪涛向界面新闻举例，比如试验以无进展生存期为唯一终点，对照组患者疾病进展后，即可获得该病例的无进展生存期数据，此后病人也可以选择治疗组药物进行治疗，这样的交叉治疗不影响无进展生存期数据，但对试验的总生存数据就会有影响，无法简单直接比较出对照组和治疗组的差异。

本次业务沟通会上，夏瑜强调，HARMONi-2研究（也称AK112-303研究）的目的是支持依沃西单抗在国内获得完全批准。



2022年，基于此前的II期临床研究结果，康方生物决定在一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌适应证上与当下最优标准疗法K药进行头对头比较，展开HARMONi-2研究这一注册III期临床。

夏瑜称，启动该注册III期研究前，公司已经与国家药监局药审中心（CDE）充分沟通，并与后者达成一致，可以以无进展生存期数据获批。

基于此，公司才做出相应临床设计，入组398名患者。2024年5月，该研究期中分析拿到了无进展生存期阳性结果，并获得了监管认可。因而，依沃西单抗的这一适应证在2024年7月申报上市。

不过此后的审评中，药审中心进一步要求公司无论当时的试验成熟度（进度）如何，再提供一个总生存期指标上的初步分析，以看到依沃西单抗对患者的临床生存获益。



夏瑜表示，药审中心知道HARMONi-2研究并非以总生存期为终点设计，但即使如此，一个好的药物临床研究也应该能看到患者在临床生存上能获益。因此公司做了相关分析，即得到前述总生存期风险比为0.777的结果。最终，依沃西单抗于4月24日新增该适应证。

换而言之，HARMONi-2研究的试验设计并非为得出总生存期上具有统计学意义的阳性结果。业内也有声音称，HARMONi-2试验的入组人数较少，本就不该是个看总生存期有没有统计学意义的研究，大概率只能看一下总生存期的趋势。

夏瑜同样在前述沟通会上表示，“大家在往下走（推演未来结果）的时候，我不能用钻牛角尖这个词，但我想这会偏离了问题的本质，303研究的最初目的是什么？是要在中国拿下这个适应证，让患者受益，这一点上我们做到了。”

依沃西单抗进入HARMONi-2研究的同年年底，康方生物将该药的海外权益授权了美股上市公司Summit，后者也开始启动海外研究。与HARMONi-2研究适应证对应的海外临床则为HARMONi-7研究。

而在美获批需要有统计学差异的总生存期数据，因此HARMONi-7研究的入组患者也更多，接近800名。夏瑜称，以现有的数据看对Summit在HARMONi-7研究上能取得成功非常有信心。

除HARMONi-7研究外，Summit还在海外推进其他两项III期临床，分别为HARMONi研究（二线治疗EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌）、HARMONi-3研究（与K药头对头，联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状非小细胞肺癌）。其中，HARMONi研究预计在2025年年中发布顶线结果。

国内市场中，依沃西单抗首个获批的适应证为二线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。2024年全年，公司产品销售收入为20.02亿元，同比增长24.88%，即主要得益于卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗，商品名：开坦尼）和依沃西单抗两款核心双抗。

夏瑜还在会上提到，公司此前获批上市的伊努西单抗（靶向PCSK9）、依若奇单抗（靶向IL-12/IL-23），以及前述两款核心双抗的新增适应证均将参与今年的国家医保谈判。